Благодаря искусственному интеллекту, разработанному компанией Valve на основе технологии нового поколения, в игру смогут одновременно играть от 1 до 16 человек. В Left 4 Dead2 можно будет играть за выживших людей или за одного из четырёх боссов Инфицированных. Последние обладают чудовищными видами оружия: например, у одного из них будет язык длиной 15 метров, которым он будет пользоваться как лассо; у другого будет огромный живот, заполненный взрывоопасным метаном…

В игре представлено четыре больших кампании. Популяция зомби в каждой миссии управляется особым искусственным интеллектом (так называемый Режиссёр). Он отслеживает действия игроков и буквально на лету генерирует новые условия выживания для игроков. Если ваша команда играет слаженно и с лёгкостью справляется с зомби, то будьте готовы к тому, что Режиссёр нашлёт на вас орды зомби, приправленные боссами. Если же наоборот — каждый шаг по инфицированной земле даётся вам с трудом, то невидимой рукой Режиссёр сгладит особо опасные углы разворачивающихся событий.